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单克隆抗体:瞄准2019新型冠状病毒的生物导弹[疫情科普系列之六]

日期:2020-08-27 15:58:55

  作者:苏朝 博士(中国科学院微生物研究所)

  前段时间,全国在抗击COVID-19疫情的时候,我们从新闻里看到很多康复者在捐献血浆,用来治疗其他病人。那么,血浆里到底是什么东西能够治疗新型冠状病毒感染?

  抗体,是其中关键所在。  

  抗体是指机体在抗原的刺激下产生的具有保护作用的蛋白质。由B细胞分泌,识别和中和外来生物或抗原。

  抗体包含两条重链和两条轻链,可分为可变区和恒定区。抗体的可变区决定了抗体的特异性。也就是说抗体能不能识别新型冠状病毒就由可变区决定。

  

  那么,抗体能够治疗新冠病毒肺炎吗?

  新型冠状病毒就相当于是外来生物,它感染人体后,刺激机体的B细胞,B细胞分泌抗体到血液中,来到病毒感染的区域,对抗病毒。病人康复后,血液中的抗体就可以用来治疗其他病人了。  

  不过,由于新冠病毒有多重抗原表位,可以刺激不同的B细胞产生不同效果的抗体。有些非中和抗体结合新冠病毒后反而有利于病毒进入到巨噬细胞内,这不利于人体清除病毒。

  这也是捐献血浆治疗病人并没有推广的原因之一。因此使用特异性强、结构均一的单克隆抗体就非常有必要。

  下面我们的主角该出场了。

  什么是单克隆抗体?

  单克隆抗体又被人称作“生物导弹”,这是对单克隆抗体的一种形象化说法,因为它能像导弹那样准确地击中目标。 

  如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养,就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群,即单克隆。单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体,称为单克隆抗体。所以,you know,还有多克隆抗体,这里我们不再讨论它。

  

  那么,单克隆抗体是疫苗吗?

  不是。简单来讲,疫苗是病原,抗体是与病原结合,阻断病原与人体结合的物质。

  例如,有人不小心被毒蛇咬伤,此时不可以注射疫苗,需要注射血清,血清里就含有抗体。  

  还有,你经常会在一些战争大片中看到某主角感染负伤,危在旦夕,立刻打了一针,然后很快就好了,这一般都是抗体,而不是疫苗。

  

  单克隆抗体是怎么制备的呢?这里还有一段光荣历史。

  1975年,分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦把抗原免疫后的小鼠B细胞与可在体外培养和繁殖的小鼠骨髓瘤细胞融合,形成杂交细胞系。这种细胞既具有合成和分泌特异性抗体的特点,又有体外无限增殖的特征。

  将杂交瘤细胞当作单个细胞培养,可形成单细胞系,即单克隆。

  利用体外培养或小鼠腹腔接种的方法,便能得到大量的、高浓度的、非常均一的抗体。G.J.F.克勒和C.米尔斯坦因发明杂交瘤技术获得了1984年诺贝尔生理或医学奖。

  

  单克隆抗体从发明出来后在临床上就被广泛应用。主要在三个方面:

  1、用于疾病诊断,包括鉴定病原体、肿瘤和体内激素。生活中,我们去做乙肝检测时,就有利用针对乙肝病毒单抗来检测是否有乙肝表面抗原和乙肝表面e抗原。

  2 、用于科学研究。包括蛋白的分析纯化、蛋白质相互作用位点的鉴定、细胞的分选、免疫组化、诊断技术和酶抑制剂的研究等。每个做过生化实验的人都知道用Western blot检测蛋白时需要用到单克隆抗体。特别是针对各种标签的抗体。  
  3、用于疾病的治疗。包括抑制免疫反应、抗血小板治疗、抗感染和抗肿瘤等。现在最热的是针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的单克隆抗体抗肿瘤领域里的应用。 

  2014年6月,全球第一个PD-1抗体药物纳武单抗在日本获得批准用于治疗黑色素瘤。之后多种单抗被批准上市,比如阿特朱单抗、阿维单抗等。 

  因为针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的单克隆抗体在治疗肿瘤方面取得的巨大成就,2018年的诺贝尔生理或医学奖颁给了发现CTLA-4和PD-1分子的科学家詹姆斯·艾利森和本庶佑。  

  鼠源性单克隆抗体在治疗时,对于人体来说是一种异体物质,这不仅会加速鼠源抗体的清除而导致效价下降,而且还可以产生不良的过敏反应。因此抗体的人源化改造是抗体技术发展的趋势。  

  在这个过程中人们还发明了人鼠嵌合单抗和人源化单抗等过渡性抗体。现在科学家们已经发明出噬菌体展示技术、全人源转基因小鼠、单个B细胞技术来获得人源性单抗。

  
  在防治COVID-19疫情中,单克隆抗体能否发挥作用呢?

  托珠单抗已被用于免疫治疗,适应证为“双肺广泛病变者及重型患者,且实验室检测IL-6水平升高者”。特异性针对新型冠状病毒的抗体研究,科学家们一直在努力,现在已经有一些成果了。前几天荷兰乌得勒支大学和 Harbour Antibodies公司的研究人员发表论文表示中和抗体47D11可以改变感染宿主的感染进程,可以支持病毒清除或保护暴露于病毒的未感染宿主。

  3月17日,美国生物制药公司再生元制药宣布,他们开发出多种抗体混合物,可以在暴露于COVID-19病毒之前进行预防或对已感染者进行治疗,可能在初夏之前进入人体临床研究。

  而且,最重要的是,我们自己的科学家,中国科学院微生物研究所的科研攻关团队也在新型冠状病毒治疗性单克隆抗体研究方面有了很好的进展。

  所以,大家可以期待啦。

  单克隆抗体的特征使它一直成为研究的热点,2019年全球单克隆抗体市场达到476亿美元。随着单克隆抗体药物从靶点开发到技术改进日趋成熟,单克隆抗体的前景将更加光明。

  

  参考文献:

 崔银珠,单克隆抗体的临床应用,国外医药,2001, 22(1)5-7.

 高倩,江洪,叶茂,等,全球单克隆抗体药物研发现状及发展趋势[J],中国生物工程杂志,2019,03(39):111-119

 Liu, J.K., The history of monoclonal antibodydevelopment - Progress, remaining challenges and future innovations. Ann MedSurg (Lond), 2014. 3(4): p. 113-6.

 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》

 百度百科-单克隆抗体

 https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-important-advances-novel-covid-19-antibody